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vendredi 24 juin 2016

La carence en complexepyruvate déshydrogénase (PDCD

Le complexe pyruvate déshydrogénase (PDC)
Synonymes de Le complexe pyruvate déshydrogénase (PDC)
ataxie intermittente avec déficit en pyruvate déshydrogénase
lactique et pyruvate acidemia avec une sensibilité de glucides
acidose lactique et pyruvate avec ataxie épisodique et faiblesse
PDCD
déficit PDH
Discussion générale
La carence en complexe yruvate déshydrogénase (PDCD) est une maladie rare du métabolisme des glucides causée par une déficience de l'une des trois enzymes du complexe pyruvate déshydrogénase (PDC). L'âge d'apparition et la gravité de la maladie dépend du niveau des enzymes d'activité PDC. Les personnes atteintes de PDCD débutant avant la naissance ou dans la petite enfance meurent généralement dans la petite enfance. Ceux qui développent PDCD plus tard dans l'enfance peuvent avoir un retard mental et d'autres symptômes neurologiques et survivre généralement à l'âge adulte. La plupart des personnes ont PDCD une anomalie dans le gène de PDHA1 situé sur le chromosome X. Certaines personnes touchées ont des formes rares de la maladie que suivre autosomiques récessives individus inheritance.Some ont une forme réactive thiamine de ce trouble.
Signes et symptômes
Les symptômes courants de PDCD peuvent initialement être une mauvaise alimentation, la léthargie et une respiration rapide (tachypnée) chez un nourrisson. Les symptômes neurologiques sont progressifs et commencent habituellement dans l'enfance, mais peuvent même être apparente à la naissance. Ces symptômes peuvent inclure des retards du moteur, un faible tonus musculaire, des convulsions, incoordination (ataxie), des mouvements oculaires anormaux et suivi visuel pauvres. Les nourrissons atteints de la forme de début prénatal peuvent démontrer des malformations du cerveau sur la neuroimagerie. Les personnes atteintes de la forme de la petite enfance d'apparition de PDCD peuvent avoir un développement neurologique normale avec des périodes intermittentes d'ataxie, souvent associées à une infection des voies respiratoires supérieures ou un autre stress mineur. Divers degrés de déficits neurologiques et un retard mental peut se produire chez les personnes atteintes PDCD.
Causes
Le complexe pyruvate déshydrogénase contient trois enzymes identifiées comme E1, E2 et E3. L'enzyme E1 contient des sous-unités identifiées comme alpha et bêta. La forme la plus commune de PDCD est causée par un gène anormal dans la sous-unité alpha E1. Le gène responsable de cette forme de PDCD a été localisé sur le bras court du chromosome X (Xp22.2-Xp22.1) et est connu que le gène sous-unité pyruvate déshydrogénase E1-alpha (PDHA1). Il existe de nombreuses variantes (variantes alléliques) de ce gène qui peut causer une carence en pyruvate déshydrogénase. La plupart des personnes ayant une mutation du gène PDHA1 ont une nouvelle mutation du gène qui ne sont pas hérité.
Les maladies génétiques récessives liées au chromosome X sont des conditions causées par un gène anormal sur le chromosome X. Les femelles ont deux chromosomes X, mais l'un des chromosomes X est "éteint" 'et tous les gènes sur ce chromosome sont inactivés. Les femmes qui ont un gène de maladie présent sur l'un de leurs chromosomes X sont porteurs de cette maladie. Un mâle a un chromosome X et s'il hérite d'un chromosome X qui contient un gène de la maladie, il se développera la maladie. Une femelle porteurs de la mutation du gène PDHA1 peuvent montrer des symptômes de PDCD. Les hommes souffrant de troubles liés à l'X passent le gène de la maladie à l'ensemble de leurs filles, qui seront porteurs. Un homme ne peut pas passer d'un gène lié à l'X à ses fils parce que les mâles passent toujours leur chromosome Y au lieu de leur chromosome X à la descendance mâle. Les femmes porteuses d'un trouble lié à l'X ont une chance de 25% à chaque grossesse d'avoir une fille porteuse comme eux, une chance de 25% pour avoir une chance de 25% d'avoir un fils atteint de la maladie d'une fille non-support, et une chance de 25% d'avoir un fils affecté.
Certains cas de Pdcd sont provoqués par une mutation dans un gène dans une autre sous-unité du complexe pyruvate déshydrogénase. L'un des gènes responsables de cette forme de PDCD a été mappé sur le bras court du chromosome 11 (11p13) et a été appelé PDHX. D'autres incluent le PDHB situé sur le bras court du chromosome 3 (3p21.1-p14.2), DLAT sur le bras long du chromosome 11 (11q23.1), PDP1 situé sur le bras long du chromosome 8 (8q22 0,1) et DLD situé sur le bras long du chromosome 7 (7q31-q32). Les mutations du gène dans ces sous-unités sont généralement héritées et suivent une transmission autosomique récessive.
Les troubles génétiques récessives se produisent quand un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais habituellement pas montrer des symptômes. Le risque pour deux parents porteurs à la fois transmettre le gène défectueux et, par conséquent, avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui est un transporteur comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normaux pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
populations touchées
Plusieurs centaines de cas de PDCD ont été rapportés. Plus d'hommes que les femmes ont une maladie grave et de décès prématurés et des symptômes neurologiques progressifs sont observés plus souvent chez les femmes, bien que certaines femmes ont des symptômes graves.
Troubles en relation
Les symptômes des troubles suivants peuvent être semblables à ceux de la carence en complexe pyruvate carboxylase. Comparaison peut être utile pour un diagnostic différentiel.
La maladie de Leigh est un trouble génétique rare neurométabolique. Elle est caractérisée par la dégénérescence du système nerveux central (par exemple, le cerveau, la moelle épinière et du nerf optique). Les symptômes de la maladie de Leigh commencent généralement entre les âges de trois mois et deux ans. Les symptômes sont associés à une détérioration neurologique progressive et peuvent inclure la perte des habiletés motrices acquises précédemment, la perte d'appétit, des vomissements, l'irritabilité, et / ou l'activité de saisie. Comme la maladie de Leigh progresse, les symptômes peuvent également inclure une faiblesse généralisée, le manque de tonus musculaire (hypotonie), et des épisodes d'acidose lactique, ce qui peut conduire à une altération de la fonction respiratoire et les reins.
Il semble y avoir plusieurs types différents de déficits enzymatiques d'origine génétique qui peut causer la maladie de Leigh. La plupart des personnes atteintes de la maladie de Leigh ont des défauts de production d'énergie mitochondriale, tels que la déficience d'une enzyme du complexe chaîne respiratoire mitochondriale ou le complexe pyruvate déshydrogénase. Dans la plupart des cas, la maladie de Leigh est hérité comme un trait récessif autosomique. Cependant, lié à l'X récessif et l'héritage mitochondrial ont également été notées. 
Diagnostic
Les anomalies biochimiques peuvent varier d'une acidose grave (due à des niveaux anormalement élevés d'acide lactique) apparaissant peu après la naissance à un niveau légèrement élevé qui suit habituellement un repas riche en glucides. Dans certains cas, l'élévation du taux de lactate dans le sang est vu que pendant les épisodes aigus.L'excrétion de quantités anormalement élevées d'alanine d'acide aminé (alaninuria) peut se produire seulement au cours des épisodes aigus. Les études d'imagerie telles que l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et la spectroscopie par résonance magnétique (MRS) peut révéler des anomalies structurelles du cerveau associées à une maladie grave. Un diagnostic définitif peut être effectué en faisant preuve de niveaux anormaux d'enzymes PDC ou de la fonction des leucocytes, des fibroblastes ou d'une biopsie tissulaire.
thérapies standard
Traitement
Certains individus affectés réagissent au traitement avec de la thiamine (vitamine B1), de la carnitine ou de l'acide lipoïque. Thiamine peut avoir besoin d'être administré à des doses élevées pour être efficaces. Une alimentation faible en glucides et riches en matières grasses (régime cétogène) a été utilisé pour traiter les symptômes de PDCD, mais ne réussit pas toujours. citrate oral est souvent utilisé pour traiter l'acidose
Le conseil génétique est recommandé aux familles d'enfants atteints d'un déficit complexe pyruvate déshydrogénase.
thérapies Investigational
Le dichloroacétate médicament de sodium est un traitement expérimental pour l'acidose lactique congénitale. Les personnes atteintes de certaines mutations de sous-unités E1 peuvent être plus sensibles à ce traitement. D'autres études sont nécessaires pour déterminer la sécurité à long terme et de l'efficacité de ce médicament pour le traitement de l'acidose lactique congénitale.